Le New England Journal of Medicine publie les résultats prometteurs d'un essai évaluant l'iniparib, une nouvelle thérapie ciblée de la classe des inhibiteurs de PARP, pour le traitement d'une forme particulièrement agressive de cancer du sein.

Un cancer du sein est qualifié de triple négatif quand l'analyse de la tumeur montre qu'elle n'exprime ni le récepteur aux estrogènes (ER), ni le récepteur à la progestérone (PR), ni le récepteur 2 du facteur de croissance épidermique (HER2). De fait, les patientes atteintes de cette forme agressive de cancer (15 à 20% de tous les cas de cancer du sein) ne peuvent bénéficier d'un traitement hormonal comme le tamoxifène ou d'une thérapie ciblée comme le trastuzumab (Herceptin). Jusqu'à présent, pour ces patientes, la seule option thérapeutique est une chimiothérapie, mais le pronostic demeure médiocre en situation de récidive et de métastases.

Dans le New England Journal of Medicine (NEJM), une équipe américaine suscite un nouvel espoir en montrant, dans un essai de phase II financé par une filiale de Sanofi-Aventis, qu'une thérapie ciblée appelée iniparib est susceptible de procurer un bénéfice clinique significatif. Dans un communiqué, Sanofi-Aventis annonce en parallèle qu'"une importante étude de phase III de l'iniparib est actuellement en cours" et que "la Food and Drug Administration des Etats-Unis a accepté d'accélérer l'examen du dossier d'iniparib dans le traitement du cancer du sein métastatique triple négatif. Les dossiers réglementaires devraient être soumis au premier trimestre 2011 aux Etats-Unis et au deuxième trimestre 2011 dans l'Union Européenne."

L'iniparib relève d'une classe prometteuse de thérapies ciblées qu'on appelle des inhibiteurs de PARP. Cet acronyme, formé à partir des initiales de la molécule Poly(Adénosine diphosphate-Ribose) Polymérase, désigne une famille d'enzymes qui, notamment, jouent un rôle crucial dans les mécanismes de réparation de l'ADN. Des travaux fondamentaux montrent que la seule inhibition d'une enzyme PARP ne suffit pas à induire la mort de cellules normales, car elles disposent d'autres moyens de réparer leur ADN. En revanche, si les cellules ont déjà un défaut dans ces mécanismes, alors l'inhibition de PARP peut se révéler toxique pour elles. C'est le cas, par exemple, des cellules tumorales porteuses de mutations du gène BRCA1, un gène essentiel pour un mécanisme dit de recombinaison homologue. On parle de létalité synthétique, un concept décrit en 1946 par le généticien Theodosius Dobzhansky, pour illustrer cette approche tirant profit de deux défauts moléculaires qui, à eux seuls, n'entraînent pas la destruction des cellules.

Les cancers du sein triple négatif partagent certaines caractéristiques cliniques et pathologiques avec les cancers du sein provoqués par des mutations héréditaires du gène BRCA. Un inhibiteur de PARP pourrait-il susciter une létalité synthétique dans les cancers du sein triple négatif? Les chercheurs ont testé l'idée avec ce composé appelé BSI-201 ou iniparib. Si son mécanisme d'action n'est pas complètement élucidé, des travaux préliminaires menés in vitro ont montré qu'il renforçait les effets antiprolifératifs et cytotoxiques de deux molécules utilisées en chimiothérapie, le carboplatine et la gemcitabine.

L'essai de phase II dont les résultats sont publiés dans le NEJM a inclus, entre septembre 2007 et mars 2009, 123 patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique triple négatif dans 20 centres hospitaliers américains. Les patientes ont été réparties en deux groupes : les patientes du premier groupe ont reçu de l'iniparib en complément d'une chimiothérapie "carboplatine + gemcitabine", les patients du second groupe n'ont reçu que la chimiothérapie. Le critère principal de jugement de l'essai était, outre la tolérance du traitement, le taux de bénéfice clinique, défini comme le pourcentage de patientes pour lesquelles on a observé une réponse complète, une réponse partielle ou une stabilisation de la maladie pendant plus de six mois. Les critères d'évaluation secondaires étaient le taux global de réponse et la survie sans progression. La survie globale, qui ne faisait pas partie des critères définis initialement, a néanmoins été calculée.Selon les résultats, un bénéfice clinique a été observé chez 56% des patientes du groupe "iniparib" contre 34% des patientes du groupe "chimiothérapie", tandis que la survie sans progression médiane des patientes du premier groupe a été établie à 5,9 mois contre 3,6 mois pour les patientes du deuxième groupe. L'ajout de l'iniparib a permis d'augmenter la survie globale à 12,3 mois, alors qu'elle est estimée à 7,7 mois dans le groupe "chimiothérapie". Enfin, les chercheurs n'ont observé "aucune différence significative dans les taux d'événements indésirables entre les deux groupes."

Dans un éditorial, deux auteurs américains réagissent avec "excitation et prudence" à la publication de ces résultats. Ils s'interrogent notamment sur le composé mis en œuvre dans cet essai. Ils rappellent que "d'autres inhibiteurs de PARP n'ont pas démontré de résultats prometteurs en dehors des cancers du sein associés à BRCA" et, par ailleurs, qu'il s'est révélé "difficile de combiner ces agents avec une chimiothérapie". L'absence de toxicité observée dans cet essai de l'iniparib est également source de questionnement pour d'autres auteurs qui, dans un long article de CA : A Cancer Journal for Clinicians, passent en revue les promesses des inhibiteurs de PARP. Cette singularité de l'iniparib incite les éditorialistes du NEJM à émettre l'hypothèse que "l'efficacité antitumorale de l'iniparib soit indépendante de l'inhibition de PARP."

Quelle que soit la réalité du mécanisme d'action de l'iniparib, les résultats de l'essai de phase III en cours sont attendus avec impatience. Selon Sanofi-Aventis, ils devraient être rendus publics au cours de cette année.

Source : Agence nationale sanitaire et scientifique en cancérologie



Pour en savoir plus :
• L'essai : Iniparib plus Chemotherapy in Metastatic Triple-Negative Breast Cancer, New England Journal of Medicine, Online First 5 janvier 2011 (résumé)
• Le communiqué de presse de Sanofi-Aventis (pdf)